云鼎国际4118

髓母细胞瘤（medulloblastomas，MB）是儿童中最常见的恶性脑肿瘤，占所有儿童脑肿瘤的15％至25％

；诰涞募谆庑蚩山玀B划分为四个分子亚型：SHH、WNT、Group 3（三型）和Group 4（四型），其中SHH和WNT亚型患者生涯期相对较长，而三型和四型预后不良
。早期的癌症云鼎国际4118学未能在MB中判断到高频突变，尤其关于三型和四型的驱动程序仍然不清晰
。同时，由于保存血脑屏障、重大的神经细胞和免疫细胞互作，对MB的微情形也缺乏深入明确
。现在治疗MB尚无有用的药物，仍主要依赖于手术和放化疗
。既往单细胞转录组测序（scRNA-seq）的研究展现了MB瘤内异质性，并将MB细胞图谱与发育中的小鼠某人类小脑举行较量来推断亚型可能的首创细胞
。然而，scRNA-seq 并不可有用判断支配差别基因表达的调控机制
。同时，髓母的分型仍局限于甲基化分类，缺少临床普遍应用的高特异性的转录和卵白层面亚型生物标记
。剖析MB的内部调控程序和完善分子分型将为研发MB新型诊疗手段提供可能
。

6月17日，国家生物信息中心蒋岚研究组和复旦大学隶属西岳医院毛颖、杨辉团队相助，在Advanced Science?期刊在线揭晓了题为“Single-Cell Chromatin Accessibility Analysis Reveals Subgroup-Specific TF-NTR Regulatory Circuits in Medulloblastoma”的研究论文，绘制了人类髓母细胞瘤单细胞染色质可及性图谱，并且展现了转录因子-神经递质受体调控网络在差别肿瘤分子亚型中的特异性
。

研究团队战胜了病理组织冻存样品难以举行单细胞测序的难题，乐成获取了泉源于11例人类髓母细胞瘤样本的59015个单细胞高质量染色质可及性信息
。通过无监视聚类、较量分子亚型标记基因以及CNV特征，完成4种MB分子亚型的细胞类型注释
。随后接纳甲基化微阵列的金标准对分型效果举行验证，通过8839个高变异CpG位点的无监视聚类可将MB分为4个亚型，其甲基化分型效果与单细胞数据分子分型效果完全一致
。染色质可及性区域可以标记顺式调控元件（Cis-regulatory elements)
。这些元件通过招募转录因子（Transcription factors，TFs）来执行转录程序，进而影响细胞的运气
。研究团队判断到髓母细胞瘤中130616个顺式调控元件，38032个顺式共可及性调控网络（cis-co-accessibility networks，CCANs)，以及和7937个靶基因的对应关系
。对顺式调控元件举行motif富集剖析，获得了MB分子亚型特异性转录因子
。

由于髓母细胞瘤是一种起源于神经细胞的肿瘤，肿瘤细胞与周边神经细胞的差别细胞交流与信号传输的方法可能是导致肿瘤内异质性爆发的缘故原由

；诘ハ赴，该研究发明神经递质受体（neurotransmitter receptors，NTRs）具有MB分子亚型特异性，并团结转录因子构建了分子亚型特异性的TF-NTR调控网络图谱
。最后通过体外和体内的基因敲除实验，证实晰NTR基因的敲除能够抑制响应分子亚型的肿瘤细胞增殖
。这些效果说明TF-NTR网络可作为髓母细胞瘤分子分型的依据和潜在的治疗靶点
。

综上所述，该研究绘制了人类髓母细胞瘤四种分子亚型的染色质开放性图谱，展示了神经递质受体基因的亚型特异性，为髓母细胞瘤的分子分型和对应治疗提供了新依据
。蒋岚组硕士研究生高晓玥、西岳医院博士研究生庄骐源、蒋岚组特殊研究助理李芸以及助理研究员李国超为文章的并列第一作者
。国家生物信息中心蒋岚研究员、复旦大学隶属西岳医院毛颖教授、西岳医院/脑科学转化研究院杨辉研究员为本文章的配合通讯作者
。蒋岚组博士研究生黄正，硕士研究生孙少省、陈甚之加入了生物信息学剖析
。该项事情获得了国家重点研发妄想、中国科学院先导专项、国家自然科学基金等项目的资助
。

髓母细胞瘤分子亚型特异的转录因子-神经递质受体调控网络

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